abril 25, 2012

Sirtuin Resveratrol y la piedra filosofal

, by Isiriel

¿Que has convertido plomo en oro?. Bien. Hazlo otra vez, escribe detalladamente cómo lo hiciste y mándalo a una publicación que tenga sistema de revisión por pares.

Todos los días se descubre una sustancia revolucionaria que acabará de una vez por todas con las arrugas y el envejecimiento. Ayer fue la arginina, hoy es la coenzima Q10 y mañana quién sabe qué se sacarán de la chistera. Y es que mientras que los medicamentos tienen que pasar por unas estrictas fases de estudios clínicos para que finalmente puedan salir al mercado, no hay ningún control sobre los suplementos alimenticios o los productos de belleza, y las estafas de esta índole, con sustancias que no sólo no han demostrado su eficacia sino que desconocemos sus posibles efectos a altas dosis, proliferan campantes por el mercado, acechando al primer crédulo que pase por la puerta de la farmacia. Porque así es, encima estos productos se venden ahí, junto al ácido acetilsalicílico y la penicilina.

En definitiva, el deseo universal de no envejecer se ha traducido en un negocio multimillonario que amenaza con interferir en el avance normal de la ciencia. ¿Cómo es esto posible? Hoy contaré la historia de dos mártires que han sido torturados, manipulados y de los cuales se han aprovechado sin miramientos: las sirtuinas y el resveratrol.

¿Qué son? (no es que sea esencial saberlo, así que si sois de fácil aburrir, saltad directamente al siguiente apartado, y regresad después si tenéis la suficiente curiosidad)
Si vamos a hablar de las sirtuinas y el resveratrol, habría que empezar definiendo lo que son y qué hacen.

Las sirtuinas son una familia de genes que codifican para proteínas deacetilasas NAD-dependientes. ¿Y qué es eso de deacetilasa NAD-dependiente que suena más como a un insulto que a otra cosa? Bueno, la definición es que se encarga de la eliminación de grupos acetilo[1], concretamente en residuos de lisina[2] de las histonas[3] (para entender esto hay que tener unas nociones básicas de bioquímica, así que para los no iniciados, más abajo incluyo un anexo con definiciones basadas en nociones básicas de biología, doy por sentado que todos sabemos qué es una proteína o un aminoácido)
Las sirtuinas son un tipo de deacetilasas a las que se denominan "regulador de información silente" (SIR) y supuestamente son capaces de alterar la actividad de proteínas implicadas en el metabolismo energético, entre otras cosas. La afirmación de que estas proteínas prolongan la vida viene a partir de una serie de ensayos clínicos realizados en levaduras, según los cuales mutaciones que aumentan la vida replicativa de las células madre aumentan la actividad silenciativa de Sir2 (sirtuina de la levadura) en las repeticiones de ADN ribosomal. Esto es importante porque supone que controlan el silenciamiento de ciertas regiones del genoma que se expresan durante el envejecimiento celular. Además, supuestamente se demostró que los análogos de Sir2 en la mosca Drosophila Melanogaster y en gusanos también inducían el mismo efecto, y por tanto, se presume que los efectos de Sir2 son universales para todos los organismos, o al menos así lo cuenta Leonard Guarente (quedaos con este nombre) en su extensa revisión sobre las sirtuinas publicada en el The New England Journal of Medicine.

Sobra decir que todas las miradas se centraron en el análogo mamífero (y por ende, humano) de la Sir2, el SIRT1 (se clasifican desde la SIRT1 a la SIRT6). Las dianas de SIRT1 incluyen proteínas importantes en el metabolismo energético, regulación de los ciclos circadianos[4] , íntimamente acoplado a la actividad AMP-kinasa y relacionados con la tolerancia al estrés. Todo esto y mucho más es una sencilla proteína, que además nos aseguran que es clave para encontrar la piedra filosofal de las enzimas contra el envejecimiento. ¿Demasiado bonito para ser cierto?... eso me parecía a mí, pero no nos desviemos del tema, que aún queda uno por presentar.

He aquí el otro pilar clave de la gran estafa industrial, el resveratrol. Se engloba dentro de las fitoalexinas, compuestos antimicrobianos que se acumulan en algunas plantas en altas concentraciones tras infecciones bacterianas o fúngicas y que ayudan a limitar la dispersión del patógeno. Podemos encontrarlo por ejemplo, en la piel de las uvas y por extensión, en el vino. Igualmente, pertenece a los flavonoides (seguro que os suena eso de flavonas e isoflavonas) que son sintetizados por muchos vegetales y se les atribuye diversos efectos saludables. Pero, ¿qué tiene que ver todo esto con nuestras queridas sirtuinas? Pues resulta que al resveratrol se le ha catalogado de sustancia activadora de las sirtuinas. Creo que ahora podéis ir viendo por dónde van los tiros.

Sus adalides: Leonard Guarente y David Sinclair 
Os dije que os acordárais de ese nombre. Leonard Guarente es un biólogo que actualmente trabaja en el MIT (Massachusetts Institute of Technology) y es conocido principalmente porque en 1999 publicó, junto a algunos de sus alumnos, que el aumento de la actividad de Sir2 en levaduras prolonga su vida media. Actualmente es uno de los principales defensores de la hipótesis de que la restricción calórica retrasa el envejecimiento por medio de la activación de las sirtuinas.

David Sinclair, por su parte, había aterrizado en 1996 en el MIT para trabajar con Guarente en sus laboratorios y pronto dio muestras de ser una persona trabajadora que se ganó el favor de Guarente. No obstante, a finales de 1999 Sinclair marchó a Harvard para trabajar en su propio laboratorio, lo que acabó dando lugar a la coyuntura para que Sinclair y Guarente comenzasen una batalla abierta por ser los primeros descubridores del mecanismo de acción de las sirtuinas.
David Sinclair a la izquierda y Christoph Westphal a la derecha
La contienda se decantó a favor de Sinclair cuando en 2003 publicó un artículo en el que habla de ciertas moléculas capaces de activar a las sirtuinas, en concreto, el resveratrol. Un año después veía la luz la compañía Sirtris de la mano de Sinclair y Christoph Westphal, cuyo objetivo era el estudio de las sustancias activadores de sirtuinas para poder comercializarlas como fármacos. Finalmente, en 2006 el resveratrol se dio a conocer públicamente cuando en Nature se publicó un artículo hablando sobre sus efectos protectores sobre enfermedades metabólicas y que alarga la vida en ratones alimentados con dietas hipergrasas. Encima, se da la casualidad de que el resveratrol está presente en el vino (aunque en cantidades ínfimas) y claro, cualquier excusa es buena para no sentirse tan culpable por atiborrarse a alcohol.

Poco después de la publicación de dicho artículo, Sirtris salió a venta publica cosechando una cantidad de dólares nada desdeñable, del orden de millones. Como colofón, en 2008 la gran farmacéutica GlaxoSmithKline compró Sirtris por 720 millones. Estaba claro que eso del resveratrol tenía futuro.

Lo que no se dice 
Si todo esto fuese tal cual lo he contado, sería perfecto para todos, ¿me equivoco? Nosotros nos beneficiamos del más de centenar de ventajas del resveratrol y ellos se acaudalan. No obstante, como no es oro todo lo que reluce, este caso no es una excepción.

Resulta que en Nature se publicaron artículos que demostraba que en aquellos ratones con un aumento de la actividad de SIRT1 no había alteraciones en su longevidad. No obstante, sí que se ha visto que los mayores niveles de la sirtuina están asociados a un metabolismo más sano en ratones alimentados con dietas hipergrasas. Además, trabajos de Linda Partridge y David Gems, directora y vicedirector del Intitute of Healthy Aging de Londres concluían que el resveratrol no prolonga la vida en gusanos y moscas activando a la sirtuinas.

Ante esto, Sinclair y Guarente reaccionaron, ahora unidos por un enemigo común, poniendo en entredicho el montaje de los experimentos. No obstante, la investigación se llevó a cabo en dos países distintos y ambos habían llegado a las mismas conclusiones. La pregunta es, ¿por qué a Sinclair y a Guarente les daban resultados positivos?

Bueno, en 2005 se publicaron dos artículos en Journal of Biological Chemistry que negaba que el resveratrol activase a Sir2 en levaduras. Según los estudios, sí lo hacía en SIRT1 de humanos pero únicamente cuando se realizaba sobre un sustrato artificial unido a una sonda fluorescente, casualmente similar al que había empleado Sinclair en aquel artículo publicado en 2003. Por tanto, los laboratorios de Sinclair habían sesgado los resultados consciente o insconscientemente. Si vamos un poco más allá y citando el artículo ¿El fin de las sirtuinas?, "el problema de los experimentos originales fue no controlar la variación genética que se produce al alterar genéticamente las moscas o los gusanos para que expresen más sirtuinas. Estas manipulaciones fueron acompañadas de muchos otros cambios genéticos que parecen haber sido realmente los responsables originales de la mayor longevidad observada. Cuando las cepas manipuladas para mayor expresión de sirtuinas se “retrocruzan”[5] adecuadamente para aislar únicamente esa manipulación genética y deshacerse de las alteraciones acompañantes, la mayor longevidad también desaparece. Es más, cuando se repiten los experimentos de restricción calórica en organismos a los que se ha eliminado el gen de sirtuina, se sigue produciendo un aumento de la longevidad, lo que apunta a que efectivamente la acción de la restricción calórica poco tiene que ver con la activación de las sirtuinas." Poco a poco estamos desenmascarando a estos impostores, pero aún no hemos terminado.

El 22 de febrero de este año se publicó en Nature un artículo que asegura que la sobreexpresión de SIRT6 puede prolongar la vida de un ratón macho hasta un 15,8%. Ya en 2006 algunos investigadores habían informado que ratones sin SIRT6 parecían envejecer más rápido, ya que habían reducido su capacidad para reparar el ADN dañado, y ahora el punto de mira se separa un poco de la SIRT1 para pasar a la SIRT6. En este caso, hay que tener en cuenta curiosos resultados. La longevidad de los ratones con niveles de SIRT6 elevados sólo varió en los machos, mientras que en hembras no se vio afectada. Teniendo en cuenta que la línea de ratones usada en el estudio es particularmente dada a tumores, especialmente en machos, es posible que la mayor vida media pueda deberse a los efectos anticancerígenos de SIRT6 más que un efecto directo en el envejecimiento.

Finalmente, el propio Sinclair y Rafael del Cabo demostraron en 2008 que el resveratrol no tenía efecto alguno en ratones alimentados con dietas normales. Ese mismo año, más tarde, el National Institute of Aging (NIH) publicó un estudio en el que comparaba distintas sustancias como la rapimicina (inmunodepresor) y simvastatina (se usa para bajar el colesterol) con el resveratrol y sus efectos sobre la vida de los ratones. Definitivamente se llegó a la conclusión de que el resveratrol no prolonga su vida. En cuanto a las sirtuinas, hace poco Nature publicó otro artículo en que también demostraba que no tienen efecto alguno sobre el aumento de la longevidad en humanos. Pero ni en humanos, ni en gusanos ni en moscas. Nada de nada. Así que aún suponiendo que los activadores de las sirtuinas las activaran realmente, el resultado sería el nulo.

¿A qué nos lleva todo esto? 
Pues que todo esto es una estafa multimillonaria. Empezando por las industrias de cosmética, porque aunque fuese verdad todo eso de las sirtuinas y el resveratrol, es obvio que una crema de uso tópico no tiene por qué actuar de la misma forma que uno que se toma por vía oral. Pero independientemente de todos los trabajos que se han publicado y demostrando que nada de esto es cierto, este tipo de productos proliferan. Seguro que alguna vez habéis oído hablar del Revidox, y si no, mirad esto y ved que no me lo invento (minuto 1:35):

Lo de que sea de intereconomía ya es por vicio de reírme de ellos XD
En mi opinión, esto debería reabrir o echar más leña al fuego al debate sobre el control de productos de terapias alternativas, cosméticos y suplementos de diversos tipos. No solo que lo que venden tenga eficacia nula sino que aún no se conoce con claridad los mecanismos que rigen la acción del resveratrol, y tienen suerte de que a nadie le haya pasado nada aún.

Todo esto es irresponsable con la sociedad y moralmente discutible, sobre todo lo de ir vendiéndose y empeñarse en no ver las evidencias para anclarse en teorías ya deshechas. Y mientras tanto, forrándose a costa del dinero de los más "creyentes". Los milagros no existen, al menos no estos que nos quieren vender.

Que les corten la cabeza?! 
Vale, hemos demostrado que las sirtuinas y el resveratrol no valen ni un centavo para eso, para lo que nos lo quieren vender, pero no nos dejemos engañar. No se trata de culparlas a ellas, marginarlas y olvidarlas de los anales de la ciencia. Todo el mundo coincide en que ambas podrían ser interesantes para combatir enfermedades asociadas al envejecimiento. 

Se ha visto que las sirtuinas pueden ser importantes en enfermedades cardiovasculares y diabetes, entre otras. Por su parte, se sabe que animales tratados con resveratrol están más protegidos frente al síndrome metabólico causado por el exceso de ingesta de grasas, lo cual viene bastante bien en una sociedad que se alimenta esencialmente (o bastante más de lo deseable) de comida basura.
Que conste que yo soy la primera a la que le encanta la comida rápida.
Personalmente creo que lo importante no es vivir más sino mejor. Hay una cosa llamada Esperanza de Vida en Buena Salud (EVS), que es lo que realmente se necesita mejorar. Prefiero vivir 80 años sin problemas demasiado graves que 120 con cáncer terminal.

En fin, que va siendo hora de que las industrias dejen que la ciencia haga ciencia, y no aprovecharse de esta forma de la ignorancia y falta de información generalizada. Pero claro, eso es mucho pedir, sobre todo con los tiempos que corren.

Si alguno ha conseguido llegar hasta aquí, daros la enhorabuena porque entiendo que puede ser muy pesado, pero espero que más de uno empiece a ver esos anuncios de milagro ipso facto asegurado, con otros ojos.

Definiciones
[1] Acetilo: De química orgánica. Es un grupo funcional (un radical) que responde a la fórmula química de R-COCH3
[2] Lisina: Aminoácido esencial
[3] Histonas: Proteínas globulares sobre las que se enrrolla el ADN para empaquetarse.
[4] Ciclo circadiano: Digamos que es como el reloj biológico de la persona que rige las fases de sueño-vigila, por simplficar.
[5] Retrocruzamiento: Cruce de un descendiente híbrido de primera generación con uno de los padres o con un genotipo idéntico al paternoSirve para diferenciar el individuo homocigótico del heterocigótico. Consiste en cruzar el fenotipo dominante con la variedad homocigota recesiva.

Lecturas recomendadas:
Bibliografía
COLLADO, Manuel. “¿El fin de las sirtuinas?” [en línea] Fuente de la Eterna Juventud. 5 octubre 2011. http://fuentedelaeternajuventud.wordpress.com/2011/10/05/%C2%BFel-fin-de-las-sirtuinas/

COLLADO, Manuel. “Todo lo que siempre quiso saber del resveratrol y no se atrevía a preguntar (1-5)” [en línea]. Fuente de la Eterna Juventud. Marzo-abril 2011. http://fuentedelaeternajuventud.wordpress.com/2011/03/15/todo-lo-que-siempre-quiso-saber-sobre-el-resveratrol-y-no-se-atrevia-a-preguntar/

GUARENTE, Leonard. Sirtuins, Aging and Medicine. The New England Journal of Medicine. 2011. 364:2235-44

LEDFORD, Heidi. Sirtuin protein linked to longevity in mammals. Nature. Febrero 2012

LOMBARD, David. MILLER, Richard. Sorting out the sirtuins. Nature. Vol 483 (marzo 2012) p. 167.

LÓPEZ NICOLÁS, Jose Manuel. “Premio Goya a la Mejor Película de Ciencia Ficción: “El guardián de la longevidad celular” [en línea]. Amazings. 17 febrero 2012. http://amazings.es/2012/02/17/premio-goya-a-la-mejor-pelicula-de-ciencia-ficcion-el-guardian-de-la-longevidad-celular/

NAKATA, R. TAKAHASHI, S. INOUE, H. Recent Advances in the Study on Resveratrol. Biol. Pharm. Bull. 2012. 35(3) 273-279

SALOMONE, Mónica. “Los genes de la longevidad mueren muy jóvenes” [en línea] El País. 16 octubre 2011. http://elpais.com/diario/2011/10/16/sociedad/1318716001_850215.html

TAMPARILLAS, Manuel. “Progresos en genética humana del envejecimiento y la longevidad”. En: El acto de su recepción  (Zaragoza 12 de mayo de 2005)  Real academia de ciencias exactas, físicas, químicas y naturales de Zaragoza.

TIMMER, Silvie. AUXWERX, Johan. SCHRAUWEN, Patrick. The journey of resveratrol from yeast to human. Aging. Vol 4. Nº 3 (marzo 2012) 

6 comentarios:

  1. ¡¡¡PLAS, PLAS, PLAS!!!

    No tengo más que añadir. Sencillamente excelente.

    Gracias,

    Manuel

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  2. Tus palabras me halagan, ¡gracias a ti! Tu extensa revisión sobre el tema me ha facilitado mucho la búsqueda bibliográfica ;) Además, hay muchos datos que simplemente no los pongo porque están explicados de maravilla en tus artículos y los de Scientia.

    ¡Gracias de nuevo!

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  3. Leído hasta el final, ya que lo has escrito. Es algo sabido pero nadie lo analiza cuando en TV salen los productos que comentas, actimel, etc.

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  4. Gracias! Bueno, a las compañías no les favorece que estas cosas se hagan muy públicas, pero en nuestra mano está decidir querer ser engañados o no. Difundir la información también es una contribución a la lucha contra la ignorancia, aunque muchas veces perdamos la batalla.

    Un saludo ;)

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  5. Bienaventurado sea el pensamiento cientifico y critico! Esta muy bueno el Analisis, encaja muy bien la idea de que se aprovechan de una ignorancia generalizada para "garantizarte" hasta años de vida Extra jajaja , Magnifico!

    Un saludo desde COlombia

    Sr. Norris

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  6. Ante todo, gracias por comentar. Lo de aprovecharse de la ignorancia de los demás para beneficio propio es algo que lleva haciéndose desde que el mundo es mundo, así que el cambio reside en si nos dejamos engañar o no. Y el día en que nadie se deje estafar, dejarán de tener sentido los estafadores.

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